Monoamin Nörotransmitterler

Klasik çalışmalarda antidepressif ve antipsikotik ilaçların etki ettiği sistemlerde monoamin yapısındaki nörotransmitterlerin bulunduğu gösterilmiş, bunu takiben majör psikiyatrik hastalıkların etyolojisini açıklamaya yönelik biyolojik teoriler ortaya çıkmaya başlamıştır.

A-Katekolaminler

· Dopamin

· Norepinefrin

· Epinefrin

B-Serotonin

C-Histamin

D-Asetilkolin



SEROTONİN

“Serotoninin birçok fonksiyonu olmasına rağmen bunların çok küçük bir bölümünü bilmekteyiz. Bir nörotransmitterin bu denli geniş bir fonksiyonel yelpazeye sahip olması insan zekasının gizemleri hakkında bize bilgi vermektedir.”

Bu cümleler serotonini ilk kez izole eden ve fonksiyonlarına dair ilk spekülasyonları üreten I.H.Page tarafından 20 yıldan fazla bir süre önce yazılmıştır.

1950’li yıllarda serotonin Gine domuzu üzerindeki kontraktil fonksiyonu ile tanımlanmış olmasına rağmen, günümüzde birçok psikolojik fonksiyonun oluşumunda önemli rolü olduğu bilinmektedir.

Serotonin ya da diğer adıyla 5.HT(5.-Hidroksitriptamin) esansiyel bir aminoasit olan triptofandan sentezlenir. Serotonin sentezinin başlangıç ve hız kısıtlayıcı enzimi triptofan hidroksilaz enzimidir. Kan triptofan seviyesi de beyindeki serotonin sentezini etkilemektedir. Triptofan miktarı ne kadar çoksa beyinde serotonerjik nöronlar tarafından sentezlenen serotonin miktarı artar.

Bu nedenle triptofan aminoasidinin fazlaca bulunduğu yiyecekler ile beslenme sonucu serotoninin hemen orta derecedeki sedasyon etkisi ortaya çıkmaktadır.

Triptofanın hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkan 5-Hidroksitriptofan, Aromatik Aminoasit Dekarboksilaz enzimi ile hemen serotonine dönüşür ve sinaptik aralığa boşalır. Postsinaptik reseptörler ile etkileşen serotonin dışında kalan sinaptik aralıktaki serotonin, serotonerjik nöron terminaline geri alınır. Bu geri alımı sağlayan reseptörlerin afinitesi oldukça yüksektir. Bu gerialınım Tofranil gibi trisiklik, Fluoksetin gibi atipik antidepresifler ile potent bir şekilde inhibe edilir.

Serotonerjik nöron terminaline alınan serotonin Monoamin Oksidaz-A (MAO-A) enzimi ile katabolize edilir.



SEROTONERJİK YOLAKLAR

Serotonerjik nöronlar beyin sapının orta hattında(Raphe) demetler halinde sıralanmıştır. Dorsal raphe ortabeyin santral gri cevherinde yerleşim gösterir ve silvian kanalın hemen altındadır. Median raphe daha ventraldedir. Buralardaki nukleuslar birbirleriyle komşu olmasına rağmen projektif nöronlarının aksonları oldukça farklı bölgelere uzanmaktadır. Median raphe projeksiyonları büyük oranda hipokompusa, dorsal raphe projeksiyonları büyük oranda striatum ve hipotalamusa uzanır. Her iki nukleus da neokortekse farklı ancak üst üste uzanan projeksiyonlar gönderir.

Son yıllarda yapılmış olan anatomik çalışmalarda bu iki nukleustan köken olan liflerin morfolojik olarak farklı oldukları, ayrıca bazı bağımlılık yapan maddelerin toksik etkilerine olan duyarlılıkları yönünden de farklılıkları olduğu gösterilmiştir. Özellikle 3-4metilenedioksimetamfetamin(ecstasy) dorsal raphe nöron liflerini etkilemekte, daha ince olan median raphe serotonin lifleri bu maddeye direnç göstermektedir. Aynı tür farklılıklar fosfokloramfetaminle de gözlenmiştir.

Bu bulgular göstermektedir ki median raphe ve dorsal raphe nöronları kullandıkları transmitter temel alınarak yapılan bir sınıflandırmada aynı grup içinde bulunsalar da aralarında fonksiyonel olarak çok önemli farklılıklar vardır. Buna benzer farklılıklar diğer monoaminler arasında da mevcuttur.

SEROTONERJİK RESEPTÖRLER

Günümüzde serotonin reseptörleri 4 grupta incelenmektedir. Liserjik asit dietilamid (LSD) ‘in uzun yıllardan beri beyin serotonin sistemleri ile ilişkili olduğu bilinmektedir. Çünkü LSD de indolamin yapısında bir moleküldür. Son çalışmalarda LSD’ nin 5HT2 reseptörleri üzerinden etki ettiği gösterilmiştir. Yine meskalin ve bir kısım hallüsinojenler de 5-HT2 reseptörleri üzerinden etki göstermektedir. Hayvan çalışmalarında selektif 5-HT2 antagonistleri verildiğinde bu hallüsinojenlere karşı oluşan davranış cevaplarının ortadan kalktığı gözlenmiştir. Hallüsinojen maddelerin bu reseptörlere afinitesi ile hallüsinojenik potansiyeli arasında doğru bir orantı olduğu ortaya konulmuştur.

5-HT2 reseptörlerinin kortikal bölgelerde yoğun olarak bulunması ve bu nöronların aktivasyonu sonucu hallüsinojenik yanıtların oluşması sebebiyle akut psikotik tabloların etyopatojenezinde bu reseptörlerin önemli olabileceği düşünülmektedir.

5-HT1 reseptörleri üzerine yapılan araştırmalarda, bu reseptörlerin en az 3 alt grubunun olduğu gösterilmiştir. Benzodiazepin yapısında olmayan bir anksiyolitik ajan olan Buspironun 5-HT1 reseptörlerini etkilediği düşünülmektedir.

5-HT1 ve5-HT2 reseptörlerine ilaveten 5-HT3 ve 5-HT4 reseptörlerinin de varlığı gösterilmiştir. 5-HT3 alt grubu yüksek potensli ve selektif ligandların bulunması ile daha iyi anlaşılmıştır. Diğer monoamin reseptörlerinin tersine 5-HT3 reseptörleri, nikotinik reseptör ailesi ile homolog reseptörlerdir. Bir başka deyişle, diğer monoamin reseptörleri G-proteinleri aracılığı ile işlevsellik gösterirken sadece nikotinik reseptörler ve 5-HT3 reseptörleri transmitter ile indüklenen iyon kanalları aracılığı ile fonksiyon gösterirler. Ayrıca 5-HT3 reseptör antagonistleri hayvan çalışmalarında kullanılmış ve psikotrop ilaçların oluşturduğu etkiler gözlenmiştir.

5-HT3 reseptörlerinin beyin sapı area postrema bölgesinde oldukça yoğun bulunması dolayısıyla 5-HT3 reseptörler antagonistlerinin güçlü antiemetik etkisi olduğu bilinmektedir. Önbeyin bölgelerinde 5-HT3 reseptörlerinin az bulunmasına rağmen, anksiyolitik ve antipsikotik etkilerde önemli rol oynadıkları düşünülmektedir.

5-HT4 alt grubu son yıllarda ortaya konulmuş, serotonin tarafından aktive edilen adenilat siklaz aracılığı ile fonksiyon gösteren reseptörlerdir.



SEROTONİN VE PSİKİYATRİK HASTALIKLAR

Şizofreni ve Serotonin

Depresyon ile serotonin arasındaki ilişki daha net olsa da şizofrenide de serotoninin rolü olduğu düşünülmektedir. Bu rol, hallüsinojen Lysergic acid diethylamide (LSD) ‘in serotonin reseptörlerini bloke ettiği gösterilince ortaya atılmıştır. Daha sonraları bu konuda yapılan araştırmalarda elde edilen sonuçlar değişkenlik göstermektedir. Bazı çalışmalarda serotonerjik fonksiyonlardaki değişikliklerin şizofren hastalarda düzelme sağladığı ya da en azından antipsikotiklere bağlı motor yan etkileri azalttığı gösterilmiştir. Serotonerjik etki gösteren antipsikotiklerin kullanıma girmesiyle şizofrenide serotoninin rolü daha iyi anlaşılacaktır.

Serotonerjik nöron iletimi yavaş, düzenli ve ritmik özellikler gösterir. Bu ileti negatif feedback ile akson kollateralleri ve dendritik otoreseptörler tarafından kontrol altında tutulur. Nöron iletimi yine feedback ile substansia nigra, prefrontal kortex ve limbik yapılar tarafından da kontrol edilmektedir. 5-HT, NE ve dopaminerjik sistemlerdeki çapraz innervasyon bu sistemlerin belli bir koordinasyon içinde çalıştıklarını düşündürmektedir. 5-HT nöronlarının iletimi uyanıklılık durumu ile korelasyon gösterir. Şiddetli-eksternal uyarım ile değişebilir ve REM uykusu esnasında inhibe olur. Serotonerjik sistem birçok psikolojık faktörün ve davranışın düzenlenmesini sağlamaktadır.

Bunlardan en çok üzerinde durulanlardan biri dopaminerjik nörotronsmisyonun düzenlenmesidir. 5-HT2 antogonisti verildiğinde dopaminerjik nöronal ileti artmaktadır. Yine striatal dopaminerjik terminallerde bulunan 5-HT reseptörlerinin uyarımı sonucu dopamin salınımı azalmaktadır. Davranışsal olarak 5-HT'nin hareket kontrolü, kusma, seksüel davranış ve ağrı algısında önemli bir rol üstlendiği düşünülmektedir. 5-HT agonistleri istirahat tremorunu ve diğer postural hareket bozukluklarını artırmaktadır. 5-HT geri alınım blokerleri etkin antidepresif ve antiobsedan etki göstermektedir. Buna ilaveten hiperserotonerjik sendrom diye bilinen bir tablo, ateş, deliryum epileptik nöbet ve ölüme sebep olmaktadır. Serotonerjik raphe nöronlarının lezyonlarında hiperaktivite ve hazırcevaplılık oluşmaktadır.

Psikiyatrik hastalıklarda serotonerjik fonksiyonu anlamada spesifik reseptör antagonist ve agonistleri oldukça yaygın olarak kullanılmaktadır. Ratlarda 5-HT1 reseptör agonistleri anksiyolitik ve antiagresif etki göstermektedirler. İnsanda bir parsiyel 5-HT2 antagonisti olan ritanserin depresyon ve anksiyetenin şiddetini azaltmakta, uyku vermektedir. Odansetron ile 5-HT3 blokajı sonucu da antiemetik bir etki oluşmaktadır. Halen 5-HT1A agonistleri ve 5-HT2 ile 5-HT3 reseptör antagonistleri şizofreni tedavisi yönünde yapılan çalışmalarda kullanılmaktadır.

Periferik sıvılardaki 5-HT düzeylerinin ölçümü ile birçok araştırmada şizofrenler ile kontrol grubu arasında anlamlı fark bulunamamıştır. Ancak en az sekiz grup yaptıkları çalışmalarda kanda ve trombositlerde 5-HT düzeylerini yüksek olarak bulmuşlardır. Bu yükselmenin sebebi bilinmemektedir.

BOS beyin serotonerjik nörotransmisyonu hakkında bilgi edinmek için en önemli kaynak olmasına rağmen, BOS’ da yapılan çalışmalarda şizofrenler ile kontrol grupları arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. Yalnızca üç grup araştırmacı BOS serotonin düzeyinin, ilaç kullanmayan ve genişlemiş ventrikülleri olan şizofrenlerde azaldığını bildirmişlerdir.

Beyin serotonin düzeyinin araştırıldığı çalışmalarda elde edilen sonuçlar değişkenlikler göstermektedir. İki ayrı çalışmada 5-HT’nin putamen ve globus pallidus’ta arttığına işaret etmiştir. Diğer çalışmalardaki bulgular arasında farklılıkların olması birçok metodolojik problem nedeniyledir. Reseptör çalışmalarında ise prefrontal korteksde 5-HT2 reseptörlerinde bir azalma olduğundan bahsedilmektedir.

Şizofrenlerde serotonerjık fonksiyonlar serotonerjık ajanlar ile meydana getirilen akut değişikliklere yanıt olarak ortaya çıkan nöroendokrin değişikliklerin invivo çalışmalar ile araştırılmıştır. Kortizol, prolaktin, renin, oksitosin, vazopressin ve GH’un salınımları santral serotonerjik fonksiyonlar ile regüle edilmektedir. Şizofrenlerde IV L-triptofan enjeksiyonu sonrasında PRL hormon seviyesinde bir yükselme,GH seviyesinde ise keskin bir düşüş saptanmıştır.

Klozapin gibi atipik antipsikotiklerin etki mekanizmalarının araştırıldığı çalışmalar serotoninin şizofreni etyolojisinde rol oynadığını göstermiştir. Klozapin ile klasik nöroleptiklere yanıt vermeyen bazı şizofrenlerde belirgin bir düzelme olduğu dikkati çekmiştir. Klozapin dopaminerjik reseptörlere etki etmekle birlikte, 5-HT1C, 5-HT2 ve 5-HT3 reseptörlerini de bloke etmektedir. Birçok antidepressifin neden olduğu gibi 5-HT2 reseptörlerinde bir down-regülasyona neden olmaktadır. Herbert Meltzer ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada klasik nöroleptiklerden farklı olarak D2 reseptörlerinden daha fazla 5-HT2 reseptörlerine afinitelerinin olduğunu, bu nedenle motor yan etkilerinin yok denecek kadar az olduğunu gözlemişlerdir.

Klozapin gibi atipik nöroleptikler grubunda sınıflandırılan Risperidon ve setoperon da 5-HT2 ve D2 reseptörlerini bloke etmekte ve psikotik belirtilerde belirgin düzelmeler sağlamaktadırlar. Klasik nöroleptikler ile birlikte 5-HT2 reseptör antagonisti olan Ritanserin veya 5-HT3 antagonisti olan Odansetron verilerek yapılan çalışmalarda özellikle negatif belirtilerin gerileme gösterdiği izlenmiştir. Postmortem çalışmalarda da frontal korteksde 5-HT2 reseptör düzeylerinde abnormalitelerin olduğunu göstermiştir. Bazal ganglionlardaki 5-HT düzeyinde artmada özellikle bu bölgenin şizofrenide önemli olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak günümüzde yapılan araştırmalarda elde edilen sonuçlar, gelecekte şizofreni tedavisinde 5-HT2 ve 5-HT3 reseptör blokerlerinin önemli bir yer tutacağına işaret etmektedir.

AFFEKTİF BOZUKLUKLAR VE SEROTONİN

Serotonerjik nöronların hücre gövdeleri raphe nükleusu ve superior santral nükleusda yerleşim gösterirler ve aksonları santral sinir sisteminin birçok bölgesine uzanır. Birçok bölgede noradrenerjik aksonlar ile serotonerjik aksonlar üst üste yayılım gösterir.

Günümüze dek elde edilen veriler göstermektedir ki bazı depresif hastalarda serotonin fizyolojisinde ya da metobolizmasında anormallikler mevcuttur. Antidepresif ilaçların hayvan çalışmalarında serotoninin ya geri alınımını, ya metobalizmasını, ya da turnover’ını etkiledikleri gösterilmiştir ve SSRI grubu antidepressifler ile başarılı bir şekilde tedavi edilen depresyon, serotoninin aminoasit prekürsörü olan triptofanın emilimini bloke eden nötral aminoasitlerden zengin bir diyet sonucu tekrar alevlenmektedir.

Birçok çalışmada, BOS’ da serotoninin majör metobiliti olan 5-HİAA’in azaldığı gösterilmiştir. Diğer grup bir çalışmada da düşük 5-HIAA düzeyi ile suisid girişimi, suisid ve agresif davranışlar arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur. Unipolar depresif hastalarda BOS da 5-HİAA düzeyinde suisid girişimi bulunanlarda daha düşük olduğu gözlenmiştir.



Postmortem çalışmalarda da beyin dokusunda, suicid girişimi bulunan hastalarda 5-HIAA ve serotonin düzeyleri düşük bulunmuştur. Bazı çalışmalarda da suicid sonucu ölen hastaların beyinlerinde, presinaptik serotonerjik nöron terminallerinde geri alınım bölgelerine bağlandığı bilinen H3 ile işaretlenmiş imipraminin daha az bağlandığı görülmüştür. İlaveten yine suisid kurbanlarının beyinlerinde postsinaptik 5-HT2 reseptör dansitesinin azaldığı öne sürülmektedir. Bunlar birleştirildiği zaman oldukça büyük bir araştırıcı grubu suisid sonucu ölenlerde ya da suisid girişiminde bulunan depresif hastalarda serotonin eksikliğinin bulunabileceğine inanmaktadır.

Depressif hastalarda trombositlerde serotonin alınımının azaldığı gözlenmiştir. H3 ile işaretlenmiş imipramin trombositlerdeki serotonin bağlanma bölgelerine beyindeki kadar spesifik bir şekilde bağlanır. Depressif hastalarda kontrol grubuna göre trambositlere H3 imipraminin daha az bağlandığı gösterilmiştir. Bu da depresif hastalarda serotonin transport mekanizmalarında bir yetersizlik olduğunu akla getirmektedir. Fakat serotonin alınım bölgelerine imipramine oranla daha spesifık olarak bağlanan paroksetin ile bu çizgide yapılan araştırmalarda kontrol grubuna göre belirgin bir farklılık gösterilememesi bu görüşler hakkında şüphe uyandırmıştır.

Depresyonda serotonerjik transmisyon değerlendirilmesinde bir diğer araştırma yöntemide serotonin salınımını sağlayan ajanlar(fenfluramin gibi) ya da serotonin reseptör agonistlerine cevaben ortaya çıkan endokrin değişikliklerinin değerlendirilmesidir. Bu doğrultuda yapılan çalışmalarda da depresyondaki serotonerjik transmisyonun anormal olmasının temel sebebinin postsinaptik serotonin reseptörlerin duyarlılığında ki bir azalmadan çok serotonin salınımındaki bir azalmanın olduğuna işaret etmektedir.

Triptofan serotoninin diyetle alınan preküsörüdür. Triptofan, diğer nötral aminoasitler gibi S.S.S. tarafından aktif olarak alınır. Triptofan ile birlikte SSS’ne alınan diğer nötral aminoasitler tirozin, fenilalanin, lösin,izolösin ve valindir.

Bu aminoasitler SSS’ne benzer transport mekanizmaları ile alınırlar. Santral sinir sisteminde bulunan triptofan düzeyi 5-HT sentez hızı ile orantılıdır.

Bazı araştırmalarda SSS’ndeki triptofan aminoasidinin diğer nötral aminoasitlere oranının depresif hastalarda düştüğü öne sürülmektedir.

Son yıllarda geliştirilen SSRI grubu antidepresifler ile depresyonun başarılı bir şekilde tedavi edilmesi de, serotonin transmisyonunun etyopatolojide önemli olduğunu ortaya koymaktadır.

UYKU ve SEROTONİN

Serotoninin uykudaki rolü prekürsörü olan L- Triptofanın doğal bir hipnotik olduğunun gözlenmesinden sonra ortaya çıkmıştır. L- triptofan verilen kişide yavaş dalga uykusu artmakta, uyku latensi azalmaktadır. Ancak klinik uygulamada L- triptofan eozinofilik miyalji sendromuna yolaçtığı için kullanılmamaktadır.

5-HT’in uykudaki rolü kesin olarak bilinmemektedir. Uykuda Jouvet’in orjinal monoamin teorisine göre serotonin uykunun başlamasından ve sürdürülmesinden sorumlu tutulmaktadır. Kedilerde yapılan çalışmalarda dorsal raphe nukleuslarında lezyon oluşturulması ile yada bir triptofan hidroksilaz inhibitörü olan para-klorofenilalanin (PCPA) verilerek beyin serotonin düzeyinin baskılanması sonucu 3-4 gün süren bir insomnia oluştuğu gözlenmektedir. Bu insomnia serotonin prekürsörü olan 5-Hidroksitriptofan verilmesiyle düzelmektedir.

Daha sonra yapılan çalışmalarda ise serotonin uykudaki rolüne ilişkin çeşitli gözlemler elde edilmiştir. Kedilere günlük belli miktarlarda PCPA verilmesi sonucu azalan Non-REM uykusunun, 1 hafta içinde %70 normale döndüğü (serotonin düzeyinin beyinde hala baskılanmış olmasına rağmen) gözlenmiştir. Bir nörotoksin olan 5,7- dihidroksitriptamin verilmesi yoluyla ön beyinde %78’e varan serotonin baskılanması uykuyu etkilememiştir. İnvivo voltametrik çalışmalarda intraserebral serotonin salımının uykunun başlaması ile artmadığı tesbit edilmiştir.

Beynin serotonin düzeylerinin baskılanması sonucu ortaya çıkan derin ancak geçici insomnianın, serotoninin aniden baskılanması sonucu ortaya çıktığı sanılmaktadır. Bu da şizofrenlerde yüksek düzeylerde verilen 5-hidroksitriptofan’ın birden kesilmesi sonucu oluşan hipereksitabl durum ile uyumlu gibi görülmektedir.

Beyindeki yalnız serotonin düzeyleri değil, aynı zamanda spesifik serotonin bağlayıcı bölgelerde 24 saatlik bir ritme sahiptir. Ancak uyku deprivasyonu ile ön beyindeki serotonin düzeyleri düşerken, reseptör sayısında bir azalma olmadığı tespit edilmiştir. 5-HT2 reseptörünün uykudaki rolü, bu reseptörün spesifik antagonisti olan ritanserin kullanılarak ortaya konmaya çalışılmıştır. Günlük 5-10 mg. Ritanserin verilmesi sonucu uykunun 3. ve 4. Döneminde bir artma, uyanıklıkta ve REM döneminde bir azalma olduğu gözlenmiştir.

Son olarak Jouvet ve arkadaşları serotoninin uykudaki rolü konusunda yeni bir hipotez ortaya atmışlardır. Serotonin uyanıklıkta bazal hipotalamusta sinir terminallerinden nörotransmitter olarak salınır. Bu salınan serotoninin, yavaş dalga ve REM uykusundan ikincil olarak sorumlu tutulan hipnojenik faktörlerin sentez ve salınışının artmasından sorumlu olabileceği düşünülmektedir.

SEROTONİN VE ANKSİYETE

Depresyonda 5-HT rolü birçok çalışmada araştırılmış olmasına rağmen, anksiyete- serotonin ilişkisi nispeten ihmal edilmiştir.

Hayvan çalışmalarında anksiyete ile serotonin arasında bir ilişki olduğuna dair bulgular saptanmıştır. Son yapılan bir çalışma da panik bozukluğun hipersensitif serotonin reseptörleri sonucu oluştuğuna dikkat çekmektedir. Bazı serotonerjik reseptör antagonistleri de anksiyolitik etki gösterirler. Metiserjit verilerek hayvanlarda anksiyetenin ortadan kalktığı gözlenmiştir.

Selektif 5-HT2 antagonistleri ile anksiyolitik etki oluşmamıştır. Ancak 5-HT3 antogonistleri anksiyeteyi ortadan kaldırmıştır.

Serotonin sentezinin inhibe edildiği çalışmalarda anksiyetenin hafiflediği bulunmuştur. P-CPA(para-klorofenilalanin) bir sentez inhibitörüdür. P-CPA, kullanımda olan serotoninin %90’nını azaltabilmektedir. Hayvan çalışmalarında düzenli p-CPA kullanılması sonucu, hayvan anksiyete modelindeki davranış supresyonu oluşmaktadır. Deneğe serotonin prekürsörü verilirse anksiyetinin davranışsal yanıtı tekrar ortaya çıkmaktadır.

Seroterjik nöronların spesifik destrüksiyonuna neden olan toksik ajanlar kullanılarak anksiyete özgü yanıtların yokolduğu gözlenmiştir. Dorsal raphe ve ventral tegmentumda toksik ajanlar ile oluşturulan lezyonlar sonucu (serotonerjik nöronların yoğun olduğu bölgeler) 11-12 gün sonra anksiyete bulguları azalmaktadır.

Benzodiazepinler hem 5-HT turnover’ını hem de serotonin içeren raphe nukleuslarındaki tek nokta elektriksel aktivitesini azaltmaktadırlar. Ancak serotonin turnover’ındaki azalmanın benzodiazepinlerin anksiyolitik etkisi ile bağlantılı olmadığı, bu etkiyi santral serotonerjik nörotransmisyonu azaltarak ve projeksiyonları limbik sistem ve kortikal alanlara uzanan raphe nukleuslarındaki serotonerjik nöronların iletimini inhibe ederek gösterdikleri sanılmaktadır.

Obsessif Kompulsif Bozukluk ve Serotonin

Yapılan çalışmalarda Klomipraminin OKB tedavisinde, MAO inhibitörleri ve diğer TCA’lere oranla belirgin olarak üstün olduğu ve semptomlardaki düzelmenin BOS’ndaki 5-HİAA seviyelerindeki azalma ile paralellik gösterdiği ortaya konulmuştur.

Selektif Serotonin Reuptake İnhibitörleri grubunda yeralan ilaçlar ile de OKB semptomlarında belirgin düzelmeler olduğu bilinmektedir. Direkt postsinaptik reseptör agonistleri hallüsinojenik etkilerinden dolayı OKB tedavisinde kullanılmamaktadırlar. Ancak antidepressif bir ilaç olan Trazodonun metaboliti metil-klorofenilpiperazin(m-CPP) çalışmalarda güvenli olarak kullanılmaktadır. Antidepresif bir ilaç olan Trazodonun metaboliti metil-klorofenilpiperazin(m-CPP) çalışmalarda güvenli olarak kullanılmaktadır.

M-CPP kullanılan bir grup çalışmada OKB hastalarının davranış alanında ve endokrin yanıtlarında kontrol gruplarına oranla farklılık olup olmadığı, m-CPP nin OKB semptomlarını etkileyip etkilemediği araştırılmıştır. M-CPP oral uygulamada 0,5mg/kg, İV uygulamada 0,1mg/kg olarak günde tek doz halinde verilmiştir. Her iki yolla da deneklerde kortizol ve prolaktin düzeylerinde bir yükselme, anksiyete, depresif duygudurum, derealizasyon ve kognitif fonksiyonlarda bozulma olduğu saptanmıştır. Ayrıca obsessif kompulsif belirtilerde geçici bir alevlenmenin olduğu gözlenmiştir.

OKB daki klasik serotonerjik hipoteze göre hastalığın santral serotonin düzeylerindeki bir eksiklik sonucu ortaya çıktığı savunulmaktadır. SSRİ leri ile belirtilerdeki azalma, hastaların kan serotonin seviyelerindeki azalma ve L-Triptofan verilince belirtilerin hafiflemesi bu hipotezin dayanak noktalarıdır.

Diğer Psikiyatrik Bozukluklar ve Serotonin

Uzun yıllardır yeme bozukluklarının endokrin anormallikler sonucu mu yoksa açlık sürecinin bir defekti sonucu mu ortaya çıktığı anlaşılmaya çalışılmaktadır. Ancak yeme bozukluklarındaki endokrin değişikliklerden biri olan kortizol yüksekliği açlıkta bulunmamaktadır.

Son zamanlarda Bulimia Nervoza’da serotoninin rolü üzerinde durulmaktadır. Bulimiklerde BOS ndaki 5-HİAA düzeylerinin düşük olması, trombositlerdeki 5-HT miktarlarının artmış olması, serotonerjik uyarıya yanıt olarak oluşan PRL seviyesindeki yükselmenin bulimmiklerde gözlenmemesi bu tür bir ilişkiyi desteklemektedir. Tokluk hissinin oluşmasında da serotonin oldukça önemlidir.

Agresyon insan ve hayvan hayatında birçok amaca aracılık eden kompleks bir fenomendir. Araştırmalar tehdit karşısındaki saldırı davranışında şempanzeler ile insanlar arasında birçok benzerlikler olduğunu göstermiştir.

Nöroanatomik ve nörofizyolojik incelemelerde duygu ve emosyonun limbik sistem tarafından kontrol edildiğine dair önemli bulgular elde edilmiştir. Yine agresyon davranışının da uyarana özgül organizasyonu lateral hipotalamus, ventral tegmental alan, medial amygdal ve ortabeyin gri cevherince kontrol edilmektedir. Elliot nöronal network sisteminde aktivatör ve inhibitör bölgelerin birbirlerine çok yakın olduklarını, saldırgan davranışın oluşmasının ya da agresyon inhibisyonunun aynı anatomik bölge tarafından kontrol edildiğini ileri sürmüştür. Yapılan çalışmalarda da serotonin ve katakolaminlerin agresyon davranışının başlaması ve sürdürülmesinde önemli olduklarına dair bulgular elde edilmiştir.

Santral serotonerjik transmisyonun suisid ve homosid davranışları ile de ilişkili olduğu düşünülmektedir. Lidberg ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada suicid girişimi olan 16 erkek ve homocid girişimi olan 22 erkek hastayı, 39 erkekten oluşan kontrol grubu ile karşılaştırmışlardır. Suicid ve homocid girişimi olan deneklerin BOS larındaki 5-HIAA düzeylerinin kontrol grubuna göre düşük olduğunu göstermişlerdir. Linnoila ise bir çalışmasında 5-HIAA düzeylerindeki azalmanın impulsif katillerde impulsif olmayanlara oranla daha fazla olduğunu göstermiş ve zayıf impuls kontrolünün de serotonerjik sistem ile bire-bir ilişkili olabileceğini savunmuştur.

Serotonin Sendromu

Klasik olarak serotonin üzerinden etki gösteren iki ya da daha fazla ilacın kombinasyonu sırasında oluşan, santral serotonin seviyelerindeki ani yükselmeye bağlı bir durumdur. Huzursuzluk, myoklonus, hiperrefleksi, tremor ve bilinç bozuklukları ile karakterizedir.

Dr. Erhan CEYHUN